居住在人體不同部位的各種微生物菌落對于維持人類健康起著至關重要的作用。多種疑難雜癥（如炎癥性腸病，糖尿病，多發(fā)性硬化癥，自閉癥和某些癌癥）的發(fā)病機理、進展和治療都與微生物群落組成有關。鑒于細菌會分泌一些關鍵的生物分子，可以對多種疾病做出反應，從而被廣泛探索用于診斷和治療。然而，由于細菌的生命特征，細菌在向體內遞送過程中很容易易位進入其他組織，給人體帶來嚴重的副作用，例如腸道共生菌的易位，可能會破壞腸道上皮屏障，引起機體細菌感染?？紤]到細菌的生命活性，對細菌進行定制以在正確的時間、正確的地點進行診斷和治療避免潛在的安全問題將具有重要意義。
細菌的表面修飾是一種調節(jié)細菌行為的通用方法。2019年，上海交通大學分子醫(yī)學研究院劉盡堯教授團隊率先提出細菌隱身策略，首先通過界面涂層給益生菌穿上一件紅細胞膜防護外衣，在顯著降低體內巨噬細胞吞噬的同時防止細菌毒素的外排，從而提高細菌藥物的體內安全性，該工作于2019年8月發(fā)表于Nature?Communications。
在此基礎上，該團隊進一步通過界面自組裝在細菌藥物的表面形成一層具有較強穩(wěn)定性的脂質體保護層，能使所包裹的細菌對胃酸和膽汁酸等破壞性因素產生良好的抵抗能力。在小鼠腸炎模型試驗中，包裹的細菌口服后顯示出比該類臨床細菌藥物更好的治療效果，該工作于2019年11月在Nature?Communications上發(fā)表。
雖然這些方法能有效改善細菌藥物的安全性和利用度，但無法增加其在病灶部位的定殖能力?；诖?，該團隊受自然界生物膜啟發(fā)提出了一種便捷、高效、持續(xù)的細菌封裝技術，具體是通過在體外特殊條件下培養(yǎng)，誘導細菌分泌細胞外基質，即在益生菌表面形成一層同時具有疏水保護和粘附功能的外衣，而且該方法能確保細菌在體內分裂增殖過程中一直保持被包裹狀態(tài)，從而實現(xiàn)長效的保護策略。該工作于今年6月發(fā)表于Science Advances期刊。
為了對細菌進行定制，以實現(xiàn)在正確的時間和正確的地點進行診斷和治療，近日，劉盡堯團隊在Advanced?Materials期刊發(fā)表一項最新研究進展，報道了一種細菌藥物的智能遞送新方法。通過將細菌單獨限制在完整的聚合物涂層中而使細菌暫時失活，然后涂層可以通過生物學相關信號在目標位置脫去后智能靶向釋放細菌，并恢復細菌的生命活性，從而發(fā)揮細菌在病灶部位的相關診斷和治療效果。
本項工作通過利用FDA批準的腸溶性聚合物對細菌進行包裹，使得細菌表面穿上了一層完整的納米涂層“外衣”。在包裹的細菌口服遞送的過程中，納米涂層“外衣”能夠識別周圍環(huán)境，當它被遞送到不合適的地點（胃部）的時候，由于“外衣”對細菌進行完整包裹，使得細菌暫時失活，同時還可以使細菌免受胃液的侵蝕；而當細菌被遞送到正確的地點（腸道）的時候，包裹在細菌表面的聚合物“外衣”則能在體內生物學信號（例如腸道的pH）的刺激響應下脫去，釋放細菌并恢復細菌的活性，發(fā)揮細菌在腸道的功能。這種方法大大提高了細菌在體內遞送過程中的生物利用度以及有效性，同時也被證明在治療腸道致病菌感染以及調控腸道菌群方面有著非常優(yōu)異的效果。靶向釋放細菌的思路能為制備細菌介導的智能生物制劑提供了一種重要的手段，由于所利用的為FDA批準的輔料，該方法具有廣闊的臨床應用轉化價值。
聚合物對細菌的包裹以及腸道pH刺激響應下細菌的靶向釋放和復活
