生物被膜是細菌在自然界生存的主要形式，65%以上的臨床感染與生物被膜相關。受細菌生長繁殖的影響，細菌生物被膜具有與正常組織不同的特殊微環(huán)境，如酸性pH值、乏氧、高GSH濃度、過表達的特異性酶、群體效應梯度等。生物被膜的特殊微環(huán)境對細菌耐藥性的產生、持留菌的形成等具有重要的影響。針對細菌生物被膜這一抗感染治療的難題，浙江大學計劍、金橋研究團隊通過利用和改造生物被膜微環(huán)境設計了一系列藥物遞送系統(tǒng)，克服細菌生物被膜耐藥性，取得了系列研究進展：
一、利用生物被膜微酸環(huán)境設計可同時智能調控尺寸和電荷的阿奇霉素納米載體，增強抗生素在生物被膜中的滲透和滯留，提高阿奇霉素的抗菌性能
阿奇霉素是臨床常用的抗生素，能抑制細菌生物被膜的形成，具有優(yōu)異的殺菌效果。然而，阿奇霉素對已經形成的生物被膜療效非常不明顯。為了提高阿奇霉素對已經形成的生物被膜的療效，研究團隊從共價鍵合了阿奇霉素的樹枝狀大分子PAMAM出發(fā)，設計了可同時智能調控尺寸和表面電荷的阿奇霉素納米載體，利用細菌生物被膜酸性微環(huán)境實現(xiàn)了納米粒子的尺寸由大變小和電荷由負變正，增強了阿奇霉素納米載體在細菌生物被膜中的滲透和滯留，并利用PAMAM提高了細菌的膜通透性，增加了細菌內阿奇霉素的含量，提高了阿奇霉素的殺菌性能，對生物被膜的殺傷能力提高了三個數量級，且減少了細菌耐藥性的產生，在小鼠的細菌性肺炎治療上取得了優(yōu)異的效果。這一抗生素遞送策略發(fā)展了提高大環(huán)內酯類抗生素抗生物被膜能力的新方法，相關研究成果以“Size and Charge Adaptive Clustered Nanoparticles Targeting Biofilm Microenvironment for Chronic Lung Infection Management”為題在線發(fā)表在ACS Nano（DOI：10.1021/acsnano.0c00269）上，第一作者為博士生高祎璠，通訊作者為金橋副教授和計劍教授。
二、利用感染組織微酸環(huán)境設計智能納米載體，在不影響多粘菌素B殺菌性能的前提下提高其生物安全性
多粘菌素B對革蘭氏陰性菌具有非常出色的殺菌作用，被稱為預防革蘭氏陰性菌感染的最后一道防線。然而，多粘菌素B在人體內會導致嚴重的腎毒性和神經毒性，這使多粘菌素B無法進行靜脈注射，限制了它在臨床上的應用。針對多粘菌素B的嚴重毒副作用，研究團隊設計了pH敏感的殼聚糖—多粘菌素B納米復合物，通過殼聚糖的保護提高多粘菌素B的生物安全性，在感染組織酸性環(huán)境刺激下，多粘菌素B能有效釋放，發(fā)揮優(yōu)異的殺菌性能，相關研究成果以“Polymyxin B-polysaccharide?polyion?nanocomplex with improved biocompatibility and unaffected antibacterial activity for acute lung infection management”為題發(fā)表在Advanced?Healthcare Materials（2020, 9, 1901542）上，第一作者為碩士生柴夢瑩，通訊作者為金橋副教授。
三、通過氧氣的遞送改善生物被膜乏氧微環(huán)境，克服生物被膜耐藥性
細菌生物被膜是眾多難治性感染的主要原因，能通過包括藥物外排、胞外基質阻礙、休眠效應、群體效應等一系列機制實現(xiàn)對抗生素的耐藥。這些重要耐藥機制在病理學上與生物被膜的乏氧微環(huán)境存在內在關聯(lián)?；谠摬±韺W原理，研究團隊提出了先改善細菌生物被膜乏氧微環(huán)境再用抗生素進行治療的全新模式。通過全氟化碳脂質體處理，有效改善了細菌生物被膜的乏氧微環(huán)境，抑制了藥物外排泵、群體效應等耐藥相關基因的表達，克服生物被膜耐藥性，極大地提高了頭孢他啶、氨曲南等多種抗生素的殺菌效果。改善生物被膜乏氧微環(huán)境可作為一種廣譜的提高抗生素殺菌能力的新方法，將為應對后抗生素時代細菌生物被膜耐藥性問題提供簡單而行之有效的解決方案，具有巨大的應用潛力，相關研究成果以“Relief?of Biofilm Hypoxia Using an Oxygen Nanocarrier: A New Paradigm for Enhanced Antibiotic Therapy”為題被Advanced?Science接收（DOI: 10.1002/advs.202000398）上，第一作者為博士生胡登峰，通訊作者為金橋副教授和計劍教授。
四、通過一氧化氮改造生物被膜的高GSH微環(huán)境，協(xié)同提高光動力學抗生物被膜能力
由于不會產生耐藥性，光動力學治療在抗細菌生物被膜上具有很大的應用潛力。然后，細菌生物被膜中高濃度的GSH會消耗光動力學治療產生的活性氧而影響殺菌性能。針對這一問題，研究團隊設計了 pH響應電荷逆轉的一氧化氮和光敏劑Ce6共傳遞納米載體，通過pH響應電荷逆轉實現(xiàn)納米載體的生物被膜中的高效滲透。同時，納米載體釋放的一氧化氮能消耗生物被膜中的GSH，有效避免了光動力學治療產生的活性氧與GSH反應而被消耗，提高了光動力學清除生物被膜的能力，相關研究成果以“Surface Charge Switchable Supramolecular Nanocarriers for Nitric Oxide Synergistic Photodynamic Eradication of Biofilms”為題發(fā)表在ACS?Nano（2020, 14, 347-359）上，第一作者為博士生胡登峰和鄧永巖，通訊作者為金橋副教授和計劍教授。
