艾滋病毒是一種人類免疫缺陷病毒(HIV)，全球約有3800萬人感染?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物(ARV)療法能夠有效防止艾滋病毒感染者死亡，但是一旦停藥，潛伏在人體的病毒庫將會在血液中培育出一個積極復(fù)制的新病毒種群，因此，感染者需要終身服藥。而長期的藥物注射會帶來一系列相關(guān)副作用，因此，發(fā)展長效藥物有著重要意義。
2019年，全球首款長效艾滋病藥物CABOTEGRAVIR上市，長效”cabotegravir +利匹韋林” 納米粒二聯(lián)方向FDA遞交上市申請，該藥物通過肌肉注射，每月一次，能夠明顯改善長期用藥患者的依從性，有助于艾滋病患者長期獲益。近期美國內(nèi)布拉斯加州醫(yī)學(xué)中心的Howard S. Fox、Benson J. Edagwa和Howard E. Gendelman再獲突破，將長效性延長至一年，給藥一年后，血液中藥物的有效濃度仍高于蛋白調(diào)節(jié)90%抑制濃度（PA-IC90），保持抗病毒功能。相關(guān)論文以“A year-long extended release nanoformulated cabotegravir prodrug”為題，發(fā)表在Nature?Materials上。
長效納米晶體的制備
作者首先制備了含有不同碳鏈長度的cabotegravir?(CAB，一種長效HIV抑制劑)脂肪酸酯前藥，脂肪鏈中碳原子個數(shù)分別為14、18、22，得到的CAB前藥分別記為MCAB、M2CAB和M3CAB。這些前藥均不具備活性，只有在生理條件下經(jīng)過酶或水解作用激活后才能產(chǎn)生抗病毒活性。
然后，作者以poloxamer 407 (P407)為穩(wěn)定劑，通過高壓均質(zhì)化過程將這三種前藥制備成棒狀納米晶體（NMCAB、NM2CAB和NM3CAB）。這種荷負(fù)電的納米晶體不僅有優(yōu)異的穩(wěn)定性，并且相較于對應(yīng)的前藥，由于藥物在水解前還要經(jīng)歷納米晶體溶解的過程，半峰有效濃度(EC50)明顯提升，進一步提高了長效性。而NM3CAB由于碳鏈過長，前藥轉(zhuǎn)化為CAB的速度降低，EC50反而下降，因此未進行動物試驗。
長效性長達一年
為了評估納米晶體的藥代動力學(xué)和體內(nèi)分布，雌性NSG小鼠經(jīng)肌肉注射NCAB、NMCAB和NM2CAB納米晶體，保持CAB用藥量為45 mg/kg。126天后，NCAB組小鼠血液中CAB濃度降至檢測下限，而NMCAB組小鼠血液中CAB濃度衰減速度明顯減慢，168天后仍高于PA-IC90，但364天后，CAB濃度只剩8.5 ng/mL。NM2CAB組小鼠血液中CAB濃度衰減最慢，231天后，濃度高于4×PA-IC90（蛋白調(diào)節(jié)100%抑制濃度），364天后，仍高于PA-IC90，具備抗病毒活性。長效性竟長達一年。以恒河猴為動物模型，NM2CAB納米晶體的長效性仍舊長達一年，進一步證明其優(yōu)越性。
與長效CAB相比，作者制備的NM2CAB有以下幾個優(yōu)勢：
（1）NM2CAB的制備濃度可達到400 mg/mL，是長效CAB的兩倍，更利于規(guī)模化生產(chǎn)；
（2）NM2CAB每次僅需注射<1 mL，注射頻率為一年一次，而長效CAB需每月注射2 mL，NM2CAB可有效避免注射部位的不良反應(yīng)。
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